赵素文课题组与合作团队揭示A类GPCR的共同激活机制

近日，我校iHuman研究所PI/生命学院赵素文助理教授课题组与合作研究团队在eLife上发表题为“Common activation mechanism of class A GPCRs”的论文，首次揭示了完整连接配体结合口袋和G蛋白偶联区域的A类G蛋白偶联受体（GPCR）的共同激活通路，并获得相关功能性实验验证。这项成果不仅加深了人们对GPCR信号转导机制的认识，而且对靶向GPCR的药物研发和孤儿受体的功能研究都具有重要的指导意义。

GPCR是人体内最大的膜蛋白超家族，参与视觉、嗅觉、味觉、神经传递、内分泌和免疫应答等生理功能，在细胞信号转导中有着关键作用。A类GPCR，是GPCR超家族中最大也是研究最多的。GPCR的激活本质上是胞外侧激动剂结合和胞内侧下游效应蛋白招募互相耦合的别构过程，即受体从非激活态到激活态的构象转变。前人研究多采用结构生物学、NMR等研究特定受体，对家族层面的共同激活机制研究非常缺乏。

图1. GPCR介导跨膜信号转导的示意图

在本次发表的文章中，研究人员开发了一个计算生物学框架来定量和系统地描述激活过程中的构象变化，即用残基接触打分（Residue-residue contact score, RRCS）评价残基对接触强度（Residue-residue contact strength），从而将三维的结构信息转化为二维的残基接触打分网络并由此实现对激活过程中残基构象变化的精确描述。通过对A家族45个受体的234个结构的RRCS分析，我们首次发现A类GPCR中存在一条由34组残基对构成的共同激活通路。这一通路完整连接配体结合口袋和G蛋白偶联区域，并有机整合这些序列保守但空间疏离的模体（如CWxP、PIF和Na⁺ pocket和NPxxY等），在残基层面揭示了GPCR如何被激活、TM6为什么会翘起、各模体间如何相互配合完成跨膜信号转导的机制和过程。

研究团队采用实验手段对关键氨基酸残基进行突变，在受体持续激活或失活状态先验证了这一共同激活通路。此外，研究团队还发现GPCR致病突变明显富集在受体共同激活通路上，间接反映了共同激活通路上这些位点的重要性。作为行使激活功能的模块，共同激活通路使配体结合口袋和G蛋白偶联区域可以独立演化。研究人员认为，这可能可以解释为什么上下这两个口袋的残基组成如此多样化，这种多样性使得GPCR成为最庞大、最成功的细胞信号转导家族。

赵素文课题组周庆同助理研究员和中国科学院上海药物研究所/国家新药筛选中心/复旦大学王明伟课题组杨德华研究员为共同第一作者，赵素文助理教授、王明伟研究员和英国剑桥的医学研究委员会分子生物学实验室Madan Babu博士为共同通讯作者，上海科技大学iHuman研究所为第一完成单位。参与该项研究的还有美国奥古斯塔大学的科学家等。

图2. A类GPCR的共同激活通路