具有广泛应用前景的选择性甲硫氨酸生物偶联新方法问世
文章来源:物质科学与技术学院 / 科技发展处            发布日期:2017-02-16            浏览次数:3034

在生物体内,蛋白质翻译后修饰(Post-translation modification, PTM)对调控蛋白质生理活性、酶催化活性和蛋白质-蛋白质识别等起着至关重要的作用。蛋白质的化学修饰可以模拟PTM研究蛋白质的生理作用机理,还可以用于实现蛋白质成像以及研发治疗性的蛋白质耦合物,特别是抗体药物偶联物(Antibody Drug Conjugates,ADC)。最近,我校物质学院(材料生物学研究部)助理教授杨晓瑜及其合作者在蛋白质化学修饰方法学研究方面取得重大进展,研发出一种具有广泛应用前景的选择性甲硫氨酸生物偶联新方法,成果以“Redox-based reagents for chemoselective methionine bioconjugation”为题,发表在2017年2月10日的国际学术期刊《Science》杂志上。该项研究由加州大学伯克利分校Christopher J. Chang教授和F. Dean Toste教授领导的团队合作完成,上科大是合作单位之一,杨晓瑜是论文并列第一作者。

上述团队研发出一种基于氧化还原活化的化学标记方法(ReACT),首次实现了蛋白质及蛋白质组中甲硫氨酸的选择性生物偶联。在该工作中,研究者们利用甲硫氨酸的氧化还原活性,使用基于氧氮丙啶(oxaziridine)的试剂实现了在一系列生理兼容反应条件下高选择性、快速、有效的甲硫氨酸选择性标记。他们进一步证明了这种偶联方法的普适应用性,例如能够精确添加有效负载到蛋白质,合成抗体药物比均一的抗体药物偶联物(ADC),以及鉴定整个蛋白质组中的高反应活性甲硫氨酸等。

这项突破性的蛋白质生物偶联新方法在生命科学研究和生物医药领域具有广泛的应用前景。在生命科学研究中,它可以模拟生物体内发生的蛋白质翻译后修饰,用来研究蛋白质生理功能的分子机制。在生物医药领域,它可以用于研发治疗性的蛋白质耦合物,特别是抗体药物偶联物(ADC)。ADC是一类新颖的治疗药物,由单克隆抗体和强效毒性药物通过生物活性连接器偶联而成,是一种定点靶向癌细胞的强效抗癌药物。ADC具有靶点准确识别性以及非癌细胞不受影响性,可以在减少毒副作用的情况下极大地提高药效,正日益受到全球制药公司的关注。2014年全球知名市场调研公司Research & Markets发布的一份新报告显示,未来10年ADC市场将迎来飞速发展,预计2024年市场估值将达到100亿美元。

论文链接:http://science.sciencemag.org/content/355/6325/597

美国化学会新闻报道链接:http://cen.acs.org/articles/95/i7/Modifying-methionine-proteins.html


选择性甲硫氨酸生物偶联方法示意图