生命学院科研团队与合作者在RNA甲基化调控学习记忆研究方面取得重要进展

近日，上海科技大学生命学院的科研团队与合作者在RNA甲基化（m⁶A）调控学习与记忆能力的研究领域取得重要进展，首次揭示了m⁶A通过其识别蛋白YTHDF1调控小鼠空间学习与记忆能力的分子机制。北京时间11月1日凌晨，该成果以“m⁶A facilitates hippocampus-dependent learning and memory through YTHDF1”为题，在国际顶尖学术期刊《Nature》上在线发表。该研究由我校生命学院黄行许研究组助理研究员周涛博士领衔，与美国芝加哥大学何川课题组及美国宾夕法尼亚大学宋红军课题组共同合作完成。

m⁶A是广泛存在于哺乳动物信使RNA（mRNA）上的一种甲基化修饰，它最早发现于20世纪七十年代，但是直到2011年首个m⁶A去甲基化酶被鉴定出来以及m⁶A测序技术的兴起，才使得人们意识到这一修饰可能同DNA甲基化一样具有重要的调控作用并开始研究它的生物学功能。m⁶A通过被其识别蛋白结合而决定mRNA的命运并影响一系列的生物学过程。在各个组织器官中，大脑是m6A及其识别蛋白表达最为丰富的器官之一，但至于m⁶A及其识别蛋白是如何参与大脑特定功能的调控，目前还不清楚。

为了探索m⁶A修饰对于大脑学习和记忆功能的调控机制，研究团队利用CRISPR/Cas9技术构建了m⁶A识别蛋白YTHDF1的敲除小鼠，并结合行为学表型分析、电生理记录、局部基因敲降及过表达、m⁶A测序、RNA测序以及YTHDF1-CLIP测序等一系列技术进行了深入研究，首次揭示了m⁶A通过其识别蛋白YTHDF1在响应外界刺激的条件下促进海马脑区相关mRNA的翻译，从而进一步促进海马依赖的空间学习与记忆功能的分子机制。这一研究完善了学习和记忆在RNA层面的调控机制，为研究学习与记忆过程背后的详细分子机制提供了新的方向，同时也促进了人们对于m⁶A修饰在体生物学功能的认识。

上海科技大学生命学院博士后张旭亮，何川组博士研究生施海玲和宋红军组博士后Weng Yi-Lan为文章共同第一作者。周涛、何川、宋红军为共同通讯作者，上科大为主要完成单位。该研究得到了国家自然科学基金，国家重点研发计划、上海市青年科技启明星项目及上科大科研启动基金的支持。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1

图注：在野生型小鼠中，刺激引发的神经反应及记忆相关蛋白的合成均处于正常水平，从而可以保证记忆的正常形成。而在YTHDF1敲除的小鼠中，这种刺激引发的反应及后续蛋白合成均出现了显著降低，从而最终导致了记忆形成的受损。