生命学院高冠军课题组与合作者在组蛋白表观遗传学方面取得重要进展

我校生命学院高冠军教授课题组与合作者在组蛋白表观遗传学方面取得重要进展。北京时间12月28日凌晨，相关成果以“Probing the function of metazoan histones with a systematic library of H3 and H4 mutants”为题，于发育生物学领域国际权威学术期刊《Developmental Cell》上在线发表。 该研究首次在多细胞生物上建立了组蛋白（H3和H4）表观修饰位点的原位突变体库，系统阐明了组蛋白修饰位点在多个发育层面的表观遗传学功能，为全面开展组蛋白表观分子机制研究提供了重要的遗传材料和研究基础。

组蛋白的后修饰（如甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等）能够通过改变染色质的三维结构影响基因的表达，最终导致细胞生物学功能的改变。目前，组蛋白修饰酶的研究已表明，组蛋白的表观修饰与生长、发育、癌症等存在密切联系。但由于非组蛋白底物的存在和组蛋白多位点修饰, 对组蛋白本身某一修饰的功能理解仍极具挑战，且组蛋白基因在多细胞真核生物中呈现多拷贝和多分布等复杂特征，以上因素极大地阻碍了以“组蛋白”为核心的表观遗传学的发展，导致目前学术界还无法对组蛋白基因进行遗传操作。

高冠军课题组结合CRISPR基因编辑技术与phiC31基因重组系统，在模式生物果蝇体内构建了组蛋白全基因组的敲除和原位补偿体系。研究团队运用模块化程序，系统地建立了组蛋白H3和H4所有修饰位点“K/R（赖氨酸/精氨酸）”的”A（丙氨酸）”替换突变体。该研究发现，组蛋白拷贝数与发育存在显著的剂量效应关系。他们还系统分析了各个组蛋白修饰位点与生长、发育、DNA损伤、转座子活性、生殖干细胞维持与分化等的功能关系。同时通过条件性敲除体系鉴定了影响HOX基因家族沉默的两个新型修饰位点，并通过体细胞克隆技术阐明了其相互分子调控机制。此项成果不仅促进了人们对“组蛋白”为核心的表观遗传学功能的深度认识，也为系统开展“组蛋白”在生理和病理条件下的表观调控分子机理探索提供了研究材料和创新思路。

该论文中，高冠军教授（Lead Contact）和中科院深圳先进研究院戴俊彪研究员为共同通讯作者，上科大为第一完成单位。研究还得到了国家自然科学基金和国家重点研发计划、NIH-R01及上科大专项经费等的支持。

论文链接：

https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(18)31031-1

组蛋白基因计量不足影响果蝇精巢和卵巢的发育