我校生命学院吕鹏飞课题组揭示传统紧密连接组分闭合蛋白（Occludin）的新功能

我校生命学院吕鹏飞课题组最新研究发现,传统的紧密连接组分闭合蛋白（Occludin）并没有像预期一样在上皮组织中起屏障作用，反而在蛋白质的生产和分泌这个极其基本而又重要的细胞行为中起着至关重要的调控作用。北京时间2月13日，相关成果以“Occludin Protects Secretory Cells from ER Stress by Facilitating SNARE-Dependent Apical Protein Exocytosis”为题，在国际知名学术期刊《美国国家科学院院刊》（PNAS）上在线发表。

蛋白质分泌是细胞中最基本的生物学过程之一。分泌蛋白包括激素、酶等，经内质网和高尔基体被分泌至胞外，参与了许多生理过程，对细胞间交流也非常重要。虽然目前蛋白质分泌领域已经积累了很多研究成果，但仍不清楚在一些专职分泌的细胞中，如耳中的毛细胞（hair cells）、胃中的主细胞（chief cells）等，是如何加速分泌蛋白质从而避免胞内蛋白过度累积的。

吕鹏飞课题组发现敲除闭合蛋白的母鼠无法哺乳是由于产奶量下降所致。在探究产奶量为何下降的过程中，他们意外地发现闭合蛋白缺失并非是影响紧密连接的完整性、乳腺上皮细胞形态发生、细胞分化和组织极性这些过程，而是在缺失闭合蛋白的产奶细胞中存在更强烈的内质网应激反应（ER stress），并因此引起细胞凋亡和蛋白表达的下降，最终导致敲除闭合蛋白的母鼠产奶量下降。进一步，研究人员对分子机制的研究发现闭合蛋白定位于分泌泡上，并且与蛋白分泌相关的SNARE [（Soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein, SNAP)  Receptor]蛋白相互作用。这说明闭合蛋白可能通过与SNARE蛋白的相互作用提高蛋白的分泌效率，从而保证产后奶蛋白的产生。该研究成果不仅为理解蛋白质的生产、运输和分泌这一过程打开了一扇新的大门，也为今后理解由于闭合蛋白缺失导致的各种疾病，例如听力丧失、不育、消化道等等疾病提供了理论依据和治疗靶点。

生命学院吕鹏飞课题组2018级博士研究生周涛，副研究员吕韵哲和2017级博士研究生许崇申为论文共同第一作者，吕鹏飞教授为通讯作者。2017级硕士研究生王瑞和张力烨教授参与了本项研究。上科大为第一完成单位。该项研究得到了科技部，国家自然科学基金委和上科大科研启动基金的支持。

文章链接：https://www.pnas.org/content/early/2020/02/11/1909731117

图注：细胞内蛋白分泌的过程。在野生型细胞中，Occludin能够促进被大量表达的蛋白迅速有效地分泌出细胞。但在突变型细胞中，大量蛋白表达后不能及时地分泌出细胞，从而导致包括不能产奶、不孕等各种缺陷。