近日，国际知名期刊《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）在线刊登了上海科技大学免疫化学研究所杨光教授课题组与合作者开发的基于「硫氟交换」点击化学的超快放射性氟-18标记的重要研究成果，论文题为“Sulfur [18F]Fluoride Exchange Click Chemistry Enabled Ultrafast Late-Stage Radiosynthesis”。
基于放射性同位素氟-18的正电子发射断层扫描（PET）是一种非入侵式分子成像技术，在疾病的早期诊断、病理生理研究和药物研发中有着广泛的应用。现阶段基于氟-18的PET成像的发展面临着两个明显的瓶颈。其一，氟-18同位素的半衰期仅110分钟，活度稍纵即逝。这意味着化学家必须争分夺秒地将从核反应得到的「氟-18」氟化氢整合到靶标的示踪剂分子中形成含「氟-18」的小分子、多肽或抗体。然而传统氟化反应高度依赖碳-氟键形成，它们往往涉及迟缓的反应动力学、多步合成以及耗时的色谱纯化等。其二，目前常用的诊断试剂工具箱匮乏且大多不具备靶向性（如：18F-FDG），而未来的精准医疗亟需兼容更复杂靶向性分子的18F放射合成方法。
氟磺酸酯（Ar-O-SO2-F）是一类重要的「硫氟交换」点击化学砌块。与有机化学家对酰卤类化合物的一般认识不同，氟磺酸酯具有极高的化学惰性。氟磺酸酯对水溶液、强酸强碱、氧化还原剂都表现出异常的稳定性，这与其电子等排体（isostere）三氟甲氧基非常相似。氟磺酸酯的化学惰性使其能够被应用于多步复杂天然产物或药物分子的合成，它对药物化学中最常用的十个反应匀具有一定抗性。更重要的是，如图1所示的一些氟磺酸酯生物活性分子具有极高的体内稳定性。有时，它们甚至可以被视为药效团，提高其前体化合物的生物活性。
图. 基于「硫氟交换」点击化学的超快放射性「氟-18」标记
基于上述背景，研究团队发展了一类基于「硫氟交换」点击化学的超快放射性标记用于新型PET成像示踪剂「氟-18」氟磺酸酯的全自动合成，并通过小鼠肿瘤模型的活体成像初步证明其潜在的医用价值。
研究团队开创性地使用时间依赖性饱和转移核磁共振（time- dependent saturation transfer NMR）实验和密度泛函分析勘明了有机氟磺酸酯与无机氟盐可以在室温以较快速度发生交换反应。团队优化了放射性合成的反应条件。使用经典的「氟-18」氟化钾/穴醚组合，在室温条件下只需30秒即完成了近乎当量的转化，得到具有高比活度、高放化纯度的「氟-18」氟磺酸酯。更为重要的是，反应中的微量副产物可以通过简单的C18柱吸附/洗脱除去，避免了耗时的色谱纯化。只需2分钟，即可得到可用于PET成像的示踪剂。同时这一反应底物兼容性极强，几乎所有药物分子中常见的官能团均不显著影响其交换速率，放射性产率范围在83–100%，中位数98%。研究团队进一步合成了聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）抑制剂奥拉帕尼的衍生物，并利用该「硫氟交换」反应放射性标记衍生物分子，通过尾静脉注射入小鼠肿瘤模型。在随后的PET/CT成像中，小鼠的移植瘤部位相比健康组织被显著点亮，证明了该示踪剂的对肿瘤等PARP高表达组织的选择性，也成为了第一例基于硫-氟键的「氟-18」示踪剂用于活体PET/CT成像。为后续基于该反应设计新型示踪剂，特别是小分子含「氟-18」靶向示踪剂奠定了基础。
该论文在《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）发表之后，陆续被美国《化学化工新闻》（C&EN）和《自然·化学》（Nature Chemistry）报道。
论文由斯克利普斯研究所巴里夏普莱斯（K. Barry Sharpless）教授、吴鹏教授和上海科技大学杨光教授共同指导完成。斯克利普斯研究所郑钦珩和上海科技大学免疫化学研究所许红涛为论文第一作者。
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c09306
相关报道链接:
C&EN：Fast fixation of fluorine
https://www.nature.com/articles/s41557-021-00682-6
Nature Chemistry: Fluoride-swapping reaction offers speedy way to make radiochemicals
https://cen.acs.org/synthesis/radiochemistry/Fluoride-swapping-reaction-offers-speedy/99/web/2021/03
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