生命学院戚炜团队合作研究发现治疗非酒精性脂肪性肝炎的新型化合物

1月31日，上海科技大学戚炜、清华大学饶燏、武汉大学宋保亮课题组合作在国际著名期刊Hepatology在线发表题为“Discovery of a INSIG binding compound that ameliorates nonalcoholic steatohepatitis by inhibiting SREBP-mediated lipogenesis”的研究论文。该研究发现了一个改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的新型化合物：25-羟基羊毛甾醇 (25-HL)。      

人群中约15-30%的人患有单纯性非酒精性脂肪肝（NAFL），其中又有约12-40%患者发展成为非酒精性脂肪性肝炎，NASH除脂肪变性外，还会造成肝损伤、炎症和纤维化，并有可能进一步发展为肝硬化和肝细胞癌。然而NASH的发病机制尚不清楚，且缺乏上市的药物。

早期研究发现NAFL患者肝脏中异常堆积的甘油三酯在NASH的起始和发展中起着重要作用，最近的研究进展显示肝脏中异常堆积的游离胆固醇甚至比甘油三酯和脂肪酸更有害，并在NAFL向NASH的恶化过程中起重要作用。胆固醇、甘油三酯和脂肪酸的合成主要受转录因子甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）的调控。

本研究发现了一个强效且特异性的SREBP通路抑制剂25-HL，证明25-HL通过靶向INSIG蛋白以阻止SREBP激活，并评估其对NASH的预防和治疗效果。研究发现，25-HL能显著降低血清和肝脏中胆固醇和甘油三酯的含量，改善NASH和动脉粥样硬化。特别是在NASH小鼠肝脏中发现了大量的胆固醇晶体，并被Kupffer巨噬细胞包围聚集形成“冠状结构”，揭示了胆固醇晶体堆积导致炎症反应。25-HL可显著减少胆固醇晶体和Kupffer细胞“冠状结构”的形成（下图），且比奥贝胆酸对NASH的治疗更为有效。本研究提出了治疗NASH的新策略，并显示25-HL化合物的转化潜力。

武汉大学博士后、上海科技大学访问学者江世友为该论文的第一作者，清华大学杨兴林和杨子默为共同第一作者。上海科技大学戚炜教授、清华大学饶燏教授和武汉大学宋保亮教授为共同通讯作者。

论文链接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32381

25-HL治疗NASH和动脉粥样硬化。(A) 25-HL减少肝脏中胆固醇晶体的形成和Kupffer巨噬细胞聚集形成的“冠状结构”。(B) 25-HL减少动脉粥样硬化斑块的形成。(C) 25-HL的工作模式图。