生命学院朱焕乎组发现鞘脂跨组织调控发育机制

7月28日，上海科技大学生命科学与技术学院朱焕乎课题组在学术期刊Cell Reports上发表论文，研究发现了线虫肠道细胞中过氧化物酶体的定位及鞘脂跨组织调控发育机制。

mTORC1通路可以将环境中的营养和生长信号转变成细胞的发育信号，以维持细胞的生长。而葡萄糖神经酰胺（Glucosylceramide）则是一类集氨基酸、脂肪酸和糖类为一体的特殊鞘脂。缺乏葡萄糖神经酰胺会导致早期发育停滞甚至死亡，但其机制并不为人所知。

2013年，朱焕乎发现葡萄糖神经酰胺激活mTORC1通路可调控线虫个体发育。近期，朱焕乎团队发现上述发育信号通路的主要生理目的是感知食物中整体氨基酸的水平，从而调节线虫发育命运。

为探寻该通路协调动物全身发育的机制，研究团队通过大规模筛选，发现PRX-11等多个过氧化物酶体关键蛋白的基因突变能够使葡萄糖神经酰胺缺乏的线虫突破早期发育停滞，且肠道和肌肉中过氧化物酶体活性对于葡萄糖神经酰胺介导的线虫发育至关重要。此外，在缺乏营养、缺乏葡萄糖神经酰胺，或者mTORC1活性下调的情况下，研究人员还发现过氧化物酶体不再均匀分布于肠细胞中，而是集中在靠近线虫肠腔的顶膜区域，且这种依赖于微管/马达蛋白的过氧化物酶体聚集，影响过氧化物酶体合成并分泌小分子糖脂激素——蛔苷，并作用到线虫的化学感觉神经元纤毛上的激素受体DAF-38及下游核激素受体DAF-12，从而抑制葡萄糖神经酰胺缺失动物的发育。

本工作在线虫中首次发现了一条通过体内脂质代谢物、营养感知通路、细胞器亚细胞定位及激素分泌来感知外界营养并调控发育的肠-脑轴通路。基于此前的研究发现，葡萄糖神经酰胺和过氧化物酶体双重缺陷对在营养充足条件下生长的线虫影响有限，却会显著影响线虫对饥饿的耐受力，研究团队认为葡萄糖神经酰胺和过氧化物酶体可能分别代表了动物体内正向和负向调控发育的元件。这也可能帮助解释为什么多细胞而非单细胞真核生物发育需要糖鞘脂和过氧化物酶体。

该论文题为“A sphingolipid-mTORC1 nutrient-sensing pathway regulates animal development by an intestinal peroxisome relocation based gut-brain crosstalk”。上海科技大学生命学院朱焕乎组2018级博士研究生李娜和2022级博士研究生华蓓蕾为论文的共同第一作者，生命学院助理教授朱焕乎为通讯作者。

图：营养感知通路通过影响过氧化物酶体的胞内定位和激素合成/释放调控个体发育

论文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00949-4