上世纪70年代初，一种乳白色的药物丙泊酚被发现具有稳定、舒适的镇静作用，它被形象地称为“牛奶”。该药物解决了上一代静脉麻醉药对人体的副作用，如影响呼吸和血压、驻留体内等。自1986年正式进入临床使用以来，丙泊酚既可用于全身麻醉，也适用于手术时间短的小操作或检查，是静脉麻醉药中当之无愧的“王者”，每年服务全球亿万患者。有趣的是，在临床使用中，大家发现丙泊酚不仅带来了催眠、镇静与遗忘，还常常让入睡的患者产生美梦，使得他们心情愉悦，产生放松感。
3月13日，上海科技大学生命科学与技术学院、国家精神疾病医学中心（上海市精神卫生中心）脑健康研究院、上海市第六人民医院麻醉科研究团队合作，在国际神经科学的专业期刊《神经元》（Neuron）上发表题为“Propofol exerts anti-anhedonia effects via inhibiting dopamine transporter”的研究论文，探讨了丙泊酚产生欣快感的神经机制，并挖掘出“麻醉牛奶”这款“老药”在抑郁症治疗中的新用途。
本工作系统筛查了丙泊酚对大脑内不同神经递质系统的影响，综合运用结构药理学、细胞生物学等手段，首次发现丙泊酚能够特异性结合多巴胺转运体，部分阻断多巴胺分子重摄取过程，进而引起脑内多巴胺升高。有意思的是，丙泊酚与多巴胺转运体的结合模式有别于多种已知的药物分子（如可卡因），这也符合临床上观察到丙泊酚成瘾性较低的表现。本工作进一步利用小动物脑影像及清醒动物光纤成像技术，发现单针丙泊酚注射能够持续升高奖赏中枢伏隔核的多巴胺水平达一小时左右。在此过程中，表达多巴胺1型受体的特定神经元出现持续的活动增加，而表达多巴胺2型受体的神经元则出现活动下降，从而参与到愉悦感的形成中。
丙泊酚相关机制
基于临床的观察提示，丙泊酚能有效提升部分心情不畅患者的情绪状态。研究团队因此进一步探索了丙泊酚的愉悦机制能否应用于抑郁症的干预。团队首先使用慢性束缚应激的动物模型以模拟抑郁症患者的日常心理压力，发现慢性应激动物出现了显著的快感缺失（对糖水偏好下降）的行为表现。令人振奋的是，单针丙泊酚注射即可在4小时后逆转快感缺失这一行为表型，并持续到24小时和3天以上的时间点中。如采用神经环路抑制的技术，降低丙泊酚暴露后多巴胺1型受体神经元的电活动，则丙泊酚的抗快感缺失效果消失。这些证据指出，丙泊酚可通过特定分子结合模式，调控奖赏中枢多巴胺水平，对抗快感缺失。
快感缺失是抑郁症患者对生活丧失动力的核心表型，也是其他多种精神疾病的重要症状。本研究表明，“麻醉牛奶”这一老药，有望在专业医生指导下快速获得精神科的临床应用，从而给抑郁症患者带来新希望。同时，团队已开展了针对丙泊酚分子的结构改造工作，以期进一步筛选疗效更好、低镇静、免成瘾的新型药物。
生命学院胡霁组助理研究员朱晓娜，上海市精神卫生中心博士生黎杰、安徽医科大学博士生邱高林为文章的共同第一作者。胡霁、袁逖飞、许涛为通讯作者。
文章链接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00121-6
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