近日，上海科技大学iHuman研究所刘志杰团队与免疫化学研究所饶子和团队及合作者在国际学术期刊《自然•通讯》（Nature Communications）上发表了题为“Structural insights into the human niacin receptor HCA2-Gi signalling complex”的研究论文，首次揭示了人体烟酸受体HCA2 (hydroxycarboxylic acid receptor 2)与选择性激动剂MK-6892复合物的三维精细结构，并点突变诱导的HCA2在失活状态下的晶体结构。
烟酸受体HCA2也被称为羟基羧酸受体2，是一个与脂类代谢相关的 G 蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR），属于A类G蛋白偶联受体，是治疗血脂代谢紊乱和心血管疾病的重要靶点，与血管炎症、帕金森综合症、多样性硬化、结肠癌及中性粒细胞凋亡密切相关。目前针对该受体开发的药物以激动剂为主，但这些药物均有高尿酸血症和皮肤发红等副作用。高分辨率三维结构的缺乏是阻碍开发HCA2高特异性药物的主要原因。
此项研究中，研究团队通过 LCP（Liquid Cubic Phase）方法解析了分辨率为 2.7 Å 拮抗态 HCA2 的晶体结构及3.1 Å分辨率HCA2与选择性激动剂MK-6892复合物的冷冻电镜结构。通过对两种状态HCA2结构的比对分析，在分子水平阐述了HCA2对激动剂配体的选择机制，提出了HCA2受体激活的结构基础，为研究靶向HCA2受体的药物提供了精准模板。
英国剑桥大学MRC分子生物实验室博士后杨扬（免疫化学研究所2019届博士研究生）、生物物理研究所研究生高若谷及美国北卡罗来纳大学Hye Jin Kang 博士为共同第一作者；上科大大道书院院长、iHuman研究所执行所长、生命学院教授刘志杰，免疫化学研究所特聘教授饶子和院士，广州实验室彭伟博士及美国北卡罗来纳大学Bryan L. Roth教授为该工作的共同通讯作者。上海科技大学为第一完成单位。
图1：HCA2受体与配体MK6892（红色）及下游G蛋白复合物的三维精细结构。
图2：拮抗态（橙色）及激活态（绿色和灰色）HCA2受体复合物的结构，图中还展示了经过分子对接后HCA2激动剂配体分子Niacin、Acifran、MK1903及MK0354分别与受体的结合模式。
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