近日，上海科技大学生命学院高冠军团队在国际学术期刊《自然•通讯》（Nature Communications）上发表了题为“Broad phosphorylation mediated by testis-specific serine/threonine kinases contributes to spermiogenesis and male fertility”的研究成果。该研究报道了磷酸激酶TSSK调控精子发生和雄性不育的分子机制，对于了解男性不育的原因和开发男性避孕药物具有重要的理论意义。
精子发生（spermatogenesis）是一个高度复杂、保守的细胞分裂和分化的过程。它包括精原细胞的增殖和分化、精母细胞的减数分裂和精子细胞的生成。从圆形精细胞经同步分化发育为成熟的针型精子的过程涉及严格而又保守的表观遗传调控，如伴随着精细胞DNA的高度压缩，精子细胞上组蛋白会经历大量表观修饰后从DNA上剥离，并逐渐被中间转换蛋白取代，直至最终被鱼精蛋白取代而进一步高度压缩精子细胞的父系遗传物质。而组蛋白-转换蛋白-鱼精蛋白的转换过程（histone-protamine transition）是精子细胞成熟的重要表观遗传标记，从模式生物果蝇到高等哺乳动物人类都很保守。然而，目前对于睾丸组织中的精子发生过程的分子调控机制仍所知甚少。
通过使用经典的果蝇遗传动物模型，研究团队发现删除Testis-Specific Serine/threonine Kinases (TSSK) 同源基因会严重影响精子发育过程中的组蛋白-鱼精蛋白转换（图1），并导致精子细胞多种表型缺陷，包括精子变形、染色质DNA去凝缩和鞭毛结构紊乱等。研究表明，人类的TSSK可以帮助恢复精子这些表型缺陷和组蛋白-鱼精蛋白的完整转换过程。遗传分析结果显示，TSSK的激酶催化活性对于精子育性（雄性生殖）至关重要。同时，磷酸化蛋白组鉴定表明TSSK有大量潜在的底物，这些底物参与精子细胞的微管形成、染色质DNA压缩、鞭毛组织和精子运动等方面（图2）。该研究进一步在体内和体外验证TSSK能够磷酸化转换蛋白和鱼精蛋白，并协调精子成熟过程中的染色质DNA的压缩。
图1.dTSSK突变导致精子发育异常和组蛋白-鱼精蛋白转换缺陷
图2. 磷酸化质谱及生化验证dTSSK激酶底物
该研究发现TSSK介导的磷酸化在精子发生中发挥着广谱的调节作用，这不仅有助于深入理解磷酸化修饰在精子发生过程中的分子调控机制，而且为开发新的治疗男性不育方案和男性避孕药物的靶点设计提供了新思路。
上海科技大学生命学院博士后张雪迪，2019级硕博连读生彭举和博士吴孟华（已毕业）为本文共同第一作者。上海科技大学副教授高冠军为该论文的通讯作者，上海科技大学为第一完成单位。
论文链接： https://doi.org/10.1038/s41467-023-38357-0
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