近日，上海科技大学生命科学与技术学院沈伟教授课题组与复旦大学附属华山医院沈奇伟医生、遵义医科大学喻田教授等合作者，在国际学术期刊《自然通讯》（Nature Communications）上在线发表了题为“A parabrachial-hypothalamic parallel circuit governs cold defense in mice”的研究论文，论述脑干臂旁核（Lateral parabrachial nucleus, LPB）至下丘脑（Hypothalamus）并联神经环路在冷抵抗过程中的作用。
该研究发现了小鼠中的一条新颖的LPB→DMH(背内侧核)通路，与传统LPB→POA（视前区）通路并行工作，用于在寒冷刺激中快速增加产热。这种并联神经通路的进化不仅使动物对低体温具有极高的韧性，而且在同时激活这两条通路时，还提供了一个可扩展、鲁棒高效的产热网络系统。此外，该研究还进一步鉴定了臂旁核的生长抑素（somatostatin, SST）阳性神经元，这些SST神经元在冷刺激下特异地调控棕色脂肪的产热。
适宜的体温是保证正常生理活动的基础，大部分恒温动物将体温波动控制在小范围内。正常成人体温约为37摄氏度，体温的变化会影响全身机能。目前机体抵御热刺激的神经环路调节机制方面的报道较多，但抵御寒冷刺激的神经调节环路的机制研究仍存在很多空白之处，影响了整个体温调节网络的构建。
本研究证明了LPB→DMH通路与传统的LPB→POA通路一样，对冷防御至关重要。这两条通路为冷防御提供了相等且累积的贡献，并且形成了一个并行环路来维持体温。研究人员还发现LPB→DMH通路对降温过程和绝对寒冷温度均有反应。响应绝对低温的神经元在温度越低时反应越大，响应降温过程响应的神经元则对温度的绝对值和降温幅度不敏感，对降温速率也只有较弱的敏感性。研究还发现激活该通路可作用于下游DMH的两类神经元来显著升高体温，并同时诱导外周热效应器官的一系列的强烈冷防御行为，包括：棕色脂肪产热增加、骨骼肌颤栗（Shivering）增加、心率增加以及物理活动（Locomotion）增加。为进一步确定外周热效应器官的特异调控机制，研究人员通过自主开发的神经元分型技术（Cell type-specific RetroTRAP seq）对LPB→DMH通路进行了测序筛选，并成功鉴定出一类表达生长抑素（SST）的神经元。这些LPB的SST神经元在光遗传激活时能够特异地兴奋DMH中的瘦素受体（Leptin Receptor, LepR）阳性神经元，从而增加棕色脂肪组织的产热（图1）。
图1. 机体冷防御体温调节的LPB→POA/DMH并行神经通路机制。
尽管大多数动物通常都厌恶并努力避免寒冷环境，但适度的冷刺激却能显著改善机体代谢、增强免疫力、延长寿命，甚至促进物种的演化。基于以上思考，研究团队设想是否可以通过长期激活LPB→DMH通路来模拟冷适应对代谢的改善效果。后续实验结果也证明这一想法是切实可行的：仅仅通过3小时的光遗传激活LPB→DMH通路就能显著增加棕色脂肪的产热效果；进一步通过连续两周每天4次，间隔两小时、每次持续半小时的激活LPB→DMH通路，可以显著增加机体代谢产热能力，同时使体重减少5%。这个实验证明了通过调节特异控制脂肪产热的冷调节环路来增强代谢和实现减重的可行性。这一发现在临床转化中可能为肥胖症等能量代谢紊乱疾病提供安全可靠的新干预方案。
上海科技大学免疫化学研究所助理研究员杨文、上海科技大学生命学院2019级博士研究生解恒昌、2018级博士研究生杜潇洒、博士后周倩为共同第一作者，沈伟教授、沈奇伟医生和喻田教授为共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-40504-6
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