2023年9月9日，上海科技大学生命学院林照博团队和上海交通大学精准医学研究院卞迁团队在Nature Communications上发表了题为“Chemical-induced phase transition and global conformational reorganization of chromatin”的研究论文，揭示了抗肿瘤药物阿霉素（Adriamycin,又称Doxorubicin）可与组蛋白H1结合、并通过相变造成染色质的局部凝聚及整体构象改变的机制，为药物小分子通过相分离机制发挥作用提供了证据。
相分离（Phase Separation），特别是蛋白质、核酸等的液-液相分离（Liquid-liquid Phase Separation），已被广泛用于解释无膜细胞器的形成及不同生物过程的发生机制。除了生物大分子，其他种类的分子能否参与细胞内相分离的过程并发挥功能？Richard Young在2020年发表于Science的研究发现化学药物如顺铂（Cisplatin）和他莫席芬（Tamoxifen）位于细胞内的蛋白凝聚体中，他认为这些药物可能通过相分离现象发挥作用。然而这项研究也受到一些质疑。首先，这两个药物的水溶性差，在细胞内很有可能自然形成人工性的疏水性凝聚体；其次，研究未在活细胞中观察药物凝聚体的形成过程或通过荧光漂白恢复技术（FRAP）研究凝聚体的性质。因此药物是否能透过相分离发挥生物功能，仍有待进一步确认。
本研究首先利用超高分辨率显微镜筛选能引起局部染色质构相变化的药物。结果发现，在多种不同作用机制的药物中，只有阿霉素能引起DNA的局部凝聚。研究人员利用阿霉素的自发荧光特性，在细胞中实时观察到了其在活细胞中形成凝聚体的动态过程。免疫荧光染色进一步确认了阿霉素倾向与异染色质形成凝聚体。研究还发现阿霉素造成的染色质凝聚及DNA的构象变化可能造成全转录组层面的基因表达变化，其主要效果是基因及转座子转录活性的下调。
此外研究还利用体外实验探索了阿霉素引起染色质构相变化的机制，证明了阿霉素与组蛋白H1的内在无序区（IDR）具有很高的亲和性，并可在体外诱导染色质和H1的相变。值得注意的是，临床上阿霉素具有很强的心脏毒性（副作用）。本研究比较原代肝脏及心肌细胞时，发现阿霉素更容易在心肌细胞核内累积并引起染色质的凝聚。这表明由染色质凝聚引起的基因表达变化可能与阿霉素的疗效或心脏毒性相关。这项研究揭示了阿霉素的新作用机制，证明了染色质的物理特性与基因表达之间的联系，并揭示了药物与生物分子结合产生的相变效应可能对细胞产生深远的影响。
本研究由上海科技大学林照博、范国平课题组与上海交通大学精准医学研究院卞迁课题组共同完成。上海科技大学博士生王腾飞、史述香（现临港实验室）、上海交通大学助理研究员石元元、博士研究生姜佩佩，以及上海科技大学助理研究员胡甘露为共同第一作者。
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