上科大徐菲课题组与合作者共同揭示成瘾药物作用靶点TAAR1的分子识别机制

甲基苯丙胺（Methamphetamine，简称METH，冰毒的主要成分）被滥用时，会对人类健康和社会秩序产生严重危害，目前尚无可用于治疗METH成瘾的上市药物。METH成瘾主要通过调控多巴胺释放和再摄取产生作用，这一机制已得到广泛认可。

最新研究表明，METH可以直接与痕量胺相关受体1（Trace Amine-Associated Receptor 1，简称TAAR1）结合，并激活受体下游的G蛋白信号通路，这可能是METH在体内进行信号转导的关键节点。此外，TAAR1被认为在调节METH和其他胺类分子（如内源性苯乙胺）以及精神分裂症等临床候选药物分子的神经生物效应中发挥关键作用。因此，通过结构生物学研究手段深入探究METH以及其他胺类分子与TAAR1之间的相互作用机制，将有望为治疗药物成瘾和研发新型抗精神类药物提供重要的推动力。

2023年11月7日，上海科技大学iHuman研究所、生命科学与技术学院徐菲课题组联合中国科学院上海药物研究所徐华强课题组、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心汪胜团队和上海市刑事科学技术研究院刘文斌团队，在国际学术期刊《自然》（Nature）上以“文章加速预览（Accelerated Article Preview，AAP）”形式在线发表了题为“Recognition of methamphetamine and other amines by trace amine receptor TAAR1”的最新研究成果。

TAAR1是一种G蛋白偶联受体，主要分布在大脑中，能够识别多种生物胺类物质，包括内源物质β-苯乙胺（β-PEA），并参与神经递质的调节。与其他痕量胺受体不同，TAAR1主要分布在大脑的单胺能核团及其投射区，例如多巴胺能神经元胞体所在的腹侧被盖区和黑质致密部、5-羟色胺能神经元胞体所在的中缝核、以及它们的靶区如伏隔核和杏仁核等脑区。这与TAAR1在调节奖赏、认知和情感等方面的关键作用高度一致。因此，TAAR1的独特生理功能与多种精神疾病密切相关。大量研究表明TAAR1激动剂对治疗精神分裂症、抑郁症和药物成瘾具有潜力。

在该项研究中，研究人员利用冷冻电镜技术首次确定了人源TAAR1-Gₛ蛋白复合物分别被METH、内源配体β-PEA，以及选择性激动剂RO5256390和临床候选药物SEP-363856激活后的高分辨率结构（图1）。结构分析发现METH定位在TAAR1的正构结合口袋中，主要通过与第103位的天冬氨酸和第294位的酪氨酸形成的极性相互作用来特异性地与TAAR1结合（图2a-b）。此外，配体结合口袋及其周围氨基酸所形成的氢键网络有助于稳定配体与TAAR1的相互作用（图2b-c）。TAAR1中的第二个胞外环形成独特的“盖子”结构，利用特异性较高的第186位苯丙氨酸以及其他疏水氨基酸，直接或间接地参与配体的相互作用，形成了TAAR1特有的分子识别机制（图2a）。与内源配体β-PEA相比，METH与关键残基第103位的天冬氨酸和第107位的丝氨酸的极性相互作用较弱，导致其与TAAR1的亲和力下降，这可能是β-PEA比METH更高效结合TAAR1的结构基础（图2d）。分子动力学模拟以及系统的突变与功能实验验证了上述结论。