12月14日，上海科技大学生命科学与技术学院张力烨团队与复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队及上海顿慧医疗合作，于国际肿瘤学期刊《癌细胞》(Cancer cell)在线发表了题为“Integrated multi-omics profiling to dissect the spatiotemporal evolution of metastatic hepatocellular carcinoma” 的研究成果。该研究基于多组学平台，在国际上首次系统刻画了肝癌转移的时空演进全景图谱，揭示了肝癌转移的复杂进化轨迹和克隆选择机制，为研发肝癌转移预测的新标志物和治疗新靶点提供了宝贵的数据和理论基础。
肝细胞癌（简称“肝癌”）是世界上最常见的恶性肿瘤之一，在我国尤为高发，每年新发病例和死亡病例均占全球近一半。70%~80%的肝癌病人确诊时已发生肿瘤播散转移，失去了手术机会；即使手术切除，术后5年转移复发率高达60%~70%。肝癌的转移复发是影响病人长期生存的主要原因，已成为进一步提高肝癌整体疗效的瓶颈。因此，全面深刻认识肝癌转移复发的内在机制，探索更有效的干预新策略，已成为进一步提高肝癌病人总体生存率的关键课题。
近年来已有研究通过大规模测序揭示了驱动肝癌发生的基因组及转录组特征，但针对肝癌转移肿瘤的组学研究却鲜有研究报道。目前肝癌转移肿瘤的基因突变和分子表达全景图谱仍极度缺乏，肝癌在转移过程中的克隆选择等演化规律尚不清晰，导致肝癌转移病灶的临床诊疗缺乏足够的理论指导，这些科学问题亟待解决。
本工作整合时空多组学技术，通过从复旦大学附属中山医院和天津肿瘤医院肝癌样本库中两万多例肝癌手术病人样本库中筛选出182例同时包含原发和配对转移样本的肝细胞癌患者。随后对这些配对的肿瘤原发和转移灶样本进行多区域取样联合多组学分析，绘制了肝癌转移过程的演化图谱。首次揭示了肝癌启动转移的分子时间、转移定植的克隆模式、转移肿瘤的瘤内异质性及其与微环境的相关性、驱动转移的关键事件，以及转移过程中克隆选择的机制。该研究成果将为肝癌转移的精准诊疗提供更深入的理论基础。
本研究相比以往的肿瘤理论有了新的突破。其一，根据临床肿瘤分期，转移是肿瘤进展的终末事件。然而本研究通过建立生信算法测算了肝癌转移启动的分子时间，发现80%的肝癌转移播散启动于原发灶生长的早期。这提示肝癌手术前新辅助靶免治疗和手术后辅助靶免治疗可有助于及时清除早期播散的微转移肿瘤细胞，进而降低手术后转移复发风险。其二，经典肿瘤进化理论认为，肿瘤转移过程存在进化瓶颈，即只有少数克隆的肿瘤细胞有能力突破进化压力，形成转移灶，因而普遍认为转移灶的瘤内异质性低于原发灶。然而本研究提示，肝癌转移灶的瘤内异质性与原发灶旗鼓相当。
本研究还进一步明晰了肿瘤亚克隆转移播散的规律。发现多种癌相关基因的亚克隆突变在转移的克隆选择过程中均被淘汰了。与Wnt突变亚克隆相比，Wnt野生型亚克隆表现出更强的转移选择优势，这与通常所认为的关键致癌通路—Wnt通路驱动转移的预期相悖。Wnt野生型原发灶微环境“热”且“耗竭”，显著富集各类抑制性免疫细胞和肿瘤相关成纤维细胞，为Wnt野生型肝癌细胞向其他器官播散提供外部动力。Wnt野生型转移灶同样具有特征性免疫微环境，即富集浸润免疫抑制性B细胞。这群B细胞通过HLA-E:CD94-NKG2A免疫检查点轴介导CD8+ T细胞终末耗竭表型增加。这个结果也提示肿瘤亚克隆在原发灶生长竞争以及在转移播散方面的竞争优势不完全一致，肿瘤亚克隆转移播散的优势需要综合考虑到其塑造和利用免疫微环境的能力，而非仅仅是肿瘤细胞单兵作战转移能力的高低。
复旦大学附属中山医院樊嘉院士、上海科技大学张力烨研究员、复旦大学附属中山医院孙云帆副研究员及上海顿慧医疗彭海翔博士为本文共同通讯作者。上海科技大学的吴频、王泽健博士，复旦大学附属中山医院的孙云帆副研究员、张泽凡博士、周恺乾博士、纪元教授，之江实验室宋敏芳博士（上海科技大学毕业），天津医科大学肿瘤医院的臧凤琳教授为本文共同第一作者。顿慧医疗和上海科技大学超算中心为多组学数据产出和生物信息分析提供了大力支持。
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