1月2日，生命科学与技术学院刘如娟课题组与合作者在学术期刊《核酸研究》（Nucleic Acids Research）在线发表题为“THUMPD2 catalyzes the N2-methylation of U6 snRNA of the spliceosome catalytic center and regulates pre-mRNA splicing and retinal degeneration”的研究论文，发现了一种新型U6 snRNA修饰酶THUMP domain-containing protein 2 (THUMPD2)。
这项工作揭示了人源THUMPD2 在甲基转移酶激活辅助蛋白（TRMT112）的协助下，催化高等真核生物U6小核RNA（U6 snRNA）上保守的第72位核苷的N2-甲基鸟苷酸（N2-methylguanosine，m2G）修饰（下文称“U6 m2G72修饰”）。该位点参与构成剪接体的剪接催化中心。本工作解析了甲基转移酶THUMPD2复合物的催化位点及作用形式，阐释了THUMPD2以酶活力依赖的方式调控前体信使RNA （pre-mRNA）剪接效率，为U6 m2G72修饰的生物学和病理学功能的研究提供了分子基础。
生物机体内，pre-mRNA剪接加工成为成熟的mRNA的复杂过程由大型的RNA-蛋白质复合物“剪接体”完成。剪接体在成熟mRNA出核之前识别剪接信号，移除pre-mRNA的内含子序列，并将编码蛋白质的外显子拼接在一起。在进化过程中，人细胞中相对保守的剪接体是如何处理庞大的剪接事件（人中有大约2万基因含平均8个内含子，而酵母6000个基因中约300个基因有内含子，且平均只有1个内含子）的机制尚不清楚。
本工作发现在人细胞中U6 m2G72修饰有效地促进了pre-mRNA的剪接催化活力。研究进一步发现，U6 m2G72修饰由THUMPD2-TRMT112催化形成，并在脊椎动物的进化中十分保守。U6 m2G72修饰缺失导致pre-mRNA的剪接效率受到显著影响，并导致了人细胞中内源pre-mRNA发生数以千计的选择性剪接事件的改变。值得注意的是，细胞内剪接异常的pre-mRNA类群能够上调无义介导的mRNA降解途径关键基因的表达水平。该研究进一步揭示了THUMPD2与老年黄斑变性和视觉功能调控有关。
本研究工作为高等真核生物主要剪接体的RNA表观遗传修饰如何调控细胞内全局的pre-mRNA剪接事件以及相关的生理学功能和疾病的研究提供了新见解。
图示：THUMPD2调控pre-mRNA剪接及AMD疾病和视觉功能功能的模式图
刘如娟课题组2021级博士研究生杨文清和2022级博士研究生葛剑洋为本文共同第一作者，刘如娟为最后通讯作者，上科大为第一完成单位。来自美国圣裘德儿童研究医院徐贝思研究员、西湖大学施一公教授和中国科学技术大学的张晓峰研究员合作此项研究。上科大分子细胞平台、组学分析平台和分子影像平台的工作人员对本文提供了技术帮助。
论文链接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkad1243/7504875?login=true
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