1月17日，上海科技大学生命科学与技术学院戚炜课题组在学术期刊Advanced Science上在线发表题为“BMP-ACVR1 Axis is Critical for Efficacy of PRC2 Inhibitors in B-Cell Lymphoma” 的研究论文，阐明了PRC2抑制药物通过激活BMP-ACVR1通路抑制B细胞淋巴瘤生长的新机理。
多梳抑制复合物2（Polycomb Repressive Complex 2，PRC2）是组蛋白甲基转移酶，介导组蛋白H3第27位赖氨酸的甲基化修饰（H3K27me1/2/3），在癌症相关基因异常沉默中起到非常重要的作用。PRC2的催化亚基EZH2可发生功能激活型点突变（EZH2Y641F等），是促进B细胞淋巴瘤发生的重要因素，在弥散性大B淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）中多发。尽管PRC2抑制剂他泽司他（Tazemetostat）已经上市并用于淋巴瘤的治疗，但对其药理机制缺乏系统的阐释。
戚炜课题组长期研究表观遗传蛋白机器PRC2在肿瘤及其他重大疾病中的病理机制和功能, 并进行创新药物研发。前期已报道PRC2抑制剂在肿瘤中激活天然免疫的机制和功能，参与研发了通过EED结合抑制PRC2的小分子化合物MAK683和HJM353。本研究通过全基因组CRISPR-Cas9筛选，与转录组RNA-seq和染色质免疫沉淀ChIP-seq进行整合数据分析，发现PRC2抑制剂通过激活BMP-ACVR1信号通路抑制B细胞淋巴瘤。
研究发现，在B细胞淋巴瘤BMP6、BMP7和ACVR1基因的启动子区中，PRC2可修饰染色质H3K27me3抑制其表达。而抑制PRC2，能够上调这些基因并且激活BMP-ACVR1信号通路。该机制在多个淋巴瘤细胞和移植瘤模型中均得到了验证。BMP-ACVR1信号通路的激活，可通过促进细胞凋亡、抑制细胞增殖、阻滞细胞周期、促进细胞分化等机理，发挥对抗B细胞淋巴瘤的作用。ACVR1抑制剂或者ACVR1敲除显著阻抑BMP-ACVR1信号通路的激活，削弱PRC2抑制剂抗淋巴瘤的作用。BMP6、BMP7和ACVR1的高表达有利于B细胞淋巴瘤患者的预后。
在临床实践中，目前还没有指导他泽司他等PRC2抑制剂药物的生物标志物，这限制其临床应用。本研究提示BMP-ACVR1信号通路可以作为指导PRC2抑制剂用药的生物标志物，有着重要的转化和临床治疗指导意义。
图. PRC2抑制剂通过激活BMP-ACVR1信号通路抑制肿瘤的生长的模式图
上海科技大学常任副教授戚炜为通讯作者，上科大戚炜课题组毕业博士生、现博士后刘东东以及前助理研究员李真为共同第一作者，上海科技大学为第一完成单位。上科大张力烨研究员参与合作，上科大分子细胞平台、分子影像平台、实验动物平台和超算中心对本文提供了技术帮助。
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