2月14日，上海科技大学生命科学与技术学院王皞鹏团队联合刘雪松团队和复旦大学附属眼耳鼻喉科医院吴海涛及陈健团队在学术期刊Cell Research发表论文“CAR-Toner: An AI-Driven Approach for CAR Tonic Signaling Prediction and Optimization”。该工作基于人工智能算法CAR-T细胞治疗设计平台CAR-Toner，实现了CAR-T细胞功能的高通量、高精度及自动化优化。
嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）技术是利用人工设计的抗原受体 (CAR)引导T细胞识别并消灭肿瘤细胞的一种肿瘤免疫细胞治疗。除了癌症治疗，CAR-T细胞治疗在自身免疫病、纤维化疾病、抗衰老等临床适应症中也显示出巨大潜力。随着CAR-T细胞治疗的不断普及，对其功能调控机制的研究也在不断深入。
王皞鹏团队在研究中重点关注了CAR的基底信号（Tonic Signal）对CAR-T细胞功能的影响。基底信号是一种持续且不依赖于抗原存在而产生的激活信号。2023年，团队揭示了CAR受体表面的正电荷聚集斑块（Positively Charged Patch, PCP）对于CAR基底信号的形成至关重要，并提出了“峰尖模型”（Peak Theory），认为CAR的基底信号既不可太强也不可太弱。基底信号若不足难以维持CAR-T稳态增殖，而过强的基底信号则导致T细胞功能耗竭。维持适中的强度是实现最佳治疗效果的关键。据此，合理调控PCP的强度是提高CAR-T细胞抗肿瘤活性及其治疗效果的关键。
为了更有效地定量和优化PCP强度，王皞鹏团队进一步研发了CAR-Toner平台。这是一个基于大数据模型和机器学习技术的自动化PCP评估平台。它能够快速准确地预测和优化CAR-T细胞基底信号强度，大幅提升CAR-T细胞疗法的研发效率。
具体来讲，CAR-Toner平台的构建基于人工智能大数据模型，其在学习了十余万条蛋白质序列及其对应PCP评分的基础上，能够实现对单条或多条蛋白质序列PCP评分的准确测算，且其计算准确度高、可重复性好。此外，CAR-Toner平台还能够给出PCP评分优化策略，改善CAR-T细胞治疗的效果，大幅提升CAR-T细胞治疗产品的开发和优化效率。
经验证，CAR-Toner提供的PCP评分优化建议被证实可以有效地改变抗体蛋白表面的正电荷分布，并可对CAR基底信号进行精准调控，以帮助研究人员迅速鉴定出具有理想基底信号水平、最强的抗肿瘤活性和最持久的增殖能力的CAR受体设计。CAR-Toner极大提高了CAR-T细胞治疗技术的开发和优化效率，为CAR结构的优化和CAR-T细胞治疗的临床效果提供了新策略。
此外，利用CAR-Toner的高通量计算功能，研究团队对数据库中大量单链抗体scFv、驼类纳米抗体VHH、鲨鱼纳米抗体VNAR、可变淋巴受体VLR序列进行PCP评分的计算和比较分析。结果显示，相较于其他抗体域，驼类纳米抗体VHH的PCP评分更频繁地处于理想范围内，这意味着使用驼类纳米抗体构建的CAR具有更适宜的基底信号水平和更优的抗肿瘤活性。这表明VHH可能是构建CAR的抗原识别区域的最佳选择。
CAR-Toner，作为一个高效且便捷的平台工具，为CAR-T细胞的设计和优化提供了有力的指导，有助于提升治疗疗效和临床应用成功的可能性。
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