近日，上海科技大学生命科学与技术学院洪诗雅（Tiffany Horng）课题组在国际学术期刊《细胞报告》（Cell Reports）上发表了题为“Macrophage NRF1 promotes mitochondrial protein turnover via the ubiquitin proteasome system to limit mitochondrial stress and inflammation”的研究论文，首次揭示了由NRF1介导的线粒体蛋白稳态调控巨噬细胞炎症反应变化，有望成为治疗败血症的潜在靶点。
炎症是一把双刃剑，在清除介导病原体、发挥宿主防御功能的同时也会导致炎症因子风暴和组织损伤的发生。因此，炎症反应的动态调控至关重要。在病原体感染的初期，免疫细胞中炎症反应被诱导，之后将逐渐受到抑制。巨噬细胞是先天免疫反应中的关键细胞，在机体感染病原体期间协调炎症水平。当巨噬细胞的动态炎症反应发生紊乱时，可能会导致败血症患者死亡。然而，目前相关的调控机制尚不清楚。本研究首次提出，动态的线粒体蛋白代谢可调控巨噬细胞炎症反应动态变化。
本研究发现，使用革兰氏阴性细菌表面成分-脂多糖（LPS）刺激巨噬细胞后，会上调线粒体蛋白的合成。更重要的是，随后将补偿性上调由核转录因子红系2相关因子1（NRF1）介导的线粒体蛋白质降解，以维持线粒体蛋白稳态。其中，NRF1通过上调泛素-蛋白酶体途径（UPS）来促进泛素化线粒体蛋白的降解。然而，当NRF1缺失时，积累的泛素化线粒体蛋白会引发严重的线粒体应激，从而导致巨噬细胞的炎症反应被上调，败血症死亡率增加。因此，NRF1介导的炎症性巨噬细胞中线粒体蛋白稳态的动态调节，有助于抑制炎症反应。
本研究阐述了抑制炎症反应的新机制，为探索败血症的治疗提供一个新思路。上海科技大学生命学院博士后颜家玮、2020级博士生张昕和2022级博士生王惠莹为本文共同第一作者，洪诗雅教授为通讯作者，上海科技大学为第一完成单位。
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