11月12日，上海科技大学生命科学与技术学院李夏军课题组在国际学术期刊Journal of Biological Chemistry (JBC) 发表了题为“Regulation of de novo and maintenance DNA methylation by DNA methyltransferases in post-implantation embryos”（DNA甲基化转移酶在着床后胚胎中调控新生和维持性DNA甲基化表观遗传修饰）的研究成果，报道了两个DNA甲基化转移酶DNMT3A和DNMT3B除了形成新生DNA甲基化功能以外，也同时具有重要的维持DNA甲基化修饰功能，这与现行的普遍认识不一致。
DNA甲基化是遗传物质DNA上最普遍也是最重要的表观遗传修饰。它能调节基因转录、重复序列沉默、染色质结构和基因组印记等表观遗传现象，从而影响发育和导致人类疾病。小鼠和人类等高等动物主要有3个DNA甲基化转移酶（DNMT1, DNMT3A, DNMT3B）。教科书上一般认为DNMT1的主要功能是维持DNA甲基化，而DNMT3A和DNMT3B主要参与新生DNA甲基化。此前，李夏军课题组发现这3个DNA甲基化转移酶（DNMT）在胚胎干细胞(ES cells)中共同维持基因组多区域的DNA甲基化，其中包括逆转录病毒重复序列和基因区域的DNA甲基化，以及已知20多个印记基因调控区(ICR)中一部分ICR的DNA甲基化。
本研究发现，着床后胚胎中DNMT3A和DNMT3B同时具有新生和维持性DNMT的功能。除了参与着床过程中新生DNA甲基化以外，DNMT3A和DNMT3B也在基因组DNA许多区域维持DNA甲基化。它们与DNMT1一起维持一些多能干细胞特异基因和组织细胞品系标记基因的DNA甲基化。通常认为ICR的DNA甲基化只在生殖细胞中建立。有意思的是，DNMT3A和DNMT3B在胚胎着床过程中行使新生DNA甲基化功能，使着床后胚胎中5个ICR的DNA甲基化显著增加，而且与DNMT1一起共同维持其中2个ICR区域中刚刚新获得的DNA甲基化。更有意思的是，着床后胚胎中DNMT3A和DNMT3B还与DNMT1一起维持另外4个ICR区域中源自生殖细胞的DNA甲基化，这与课题组2022年从胚胎干细胞中获得的结果一致。这些结果表明，在胚胎着床过程中一些ICR的DNA甲基化发生了动态变化，而不仅是简单地维持源自生殖细胞的DNA甲基化。DNMT3A和DNMT3B与DNMT1一起维持了大量基因组DNA着床后新获得的DNA甲基化修饰。同时，它们也共同维持了CpG岛(CpG island),一些ICR区域和分化后细胞品系标记基因的原有DNA甲基化。这些发现将广泛影响发育和疾病发生过程中DNMT生理功能的研究，帮助解析其中的分子机制。
图1：DNA甲基化转移酶在着床后胚胎中调控新生和维持性DNA甲基化表观遗传修饰。
A)印记基因调控区域 (ICR)中的DNA甲基化。B)重复序列(Repeats)的DNA甲基化。C)基因(Genic)和基因间(Intergenic)区域的DNA甲基化。高等动物中有3个主要DNA甲基化转移酶: DNMT1,DNMT3A,DNMT3B。De novo DNA methylation:新生DNA甲基化。Maintenance DNA methylation:维持性DNA甲基化。
上海科技大学李夏军课题组2022级博士生徐圳为第一作者。李夏军教授为通讯作者。上海科技大学为第一完成单位。
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