近日，上海科技大学生命科学与技术学院李磊课题组在国际期刊《自噬》 (Autophagy)发表了题为“Heat-shock chaperone HSPB1 mitigates poly-glycine-induced neurodegeneration via restoration of autophagic flux”的研究论文，报道了CGG重复序列扩增导致神经退行的新机制，并发现了一种治疗的新策略。
人类基因组中存数以百万计的短串联重复位点，位于基因组的启动子、编码区以及非编码区(UTR)。目前研究发现了超50种短串联重复序列 (Short tandem repeats, STRs) 的异常扩增导致的神经退行性疾病，如CAG重复导致的亨廷顿病 (Huntington disease) 及C9ORF72基因GGGGCC重复引发的肌萎缩侧索硬化症 (Amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 等。
近年来，5’UTR区CGG重复扩增相关疾病的发现逐渐增多，以东亚人群高发的神经元核内包涵体病 (Neuronal intranuclear inclusion disease, NIID) 以及眼咽远端肌病 (Oculopharyngodistal myopathy, OPDM) 等为代表。其中93%-100%的东亚NIID患者存在NOTCH2NLC基因CGG重复异常扩增，并通过上游开放阅读框 (uORF) 翻译产生含多聚甘氨酸 (poly-G) 的uN2CpolyG蛋白。然而，LRP12、GIPC1等同样携带5’UTR区CGG重复扩增的基因缺乏经典AUG起始密码子，其病理机制尚未阐明，且poly-G蛋白如何导致神经元特异性损伤仍存在关键空白。
本研究首次揭示了poly-G聚集体通过“劫持”自噬受体 (如SQSTM1/p62) ，干扰细胞自噬通路的激活，导致毒性蛋白清除障碍，最终引发神经元死亡的致病机制。同时，研究者发现细胞内的小分子热休克蛋白HSPB1能够逆转这一过程，为神经退行性疾病的治疗提供了全新思路。
图1. HSPB1改善poly-G小鼠导致的神经退行示意图
本文第一作者为上海科技大学李磊课题组博士研究生丁宁和宋怡杰，李磊研究员为通讯作者，上海科技大学为第一完成单位和通讯单位。
沪公网安备 31011502006855号