近日，上海科技大学生命科学与技术学院李剑峰课题组与物质科学与技术学院乔博课题组在国际期刊《德国应用化学》 (Angewandte Chemie International Edition)发表了题为“Precise PBAEs: A Highly Efficient Single-Molecularly Defined Gene-Delivery System”的研究论文，报道了一种全新的具有精确分子量、化学结构和拓扑结构的聚β氨基酯（PBAE）合成方法，为基因治疗递送载体的设计提供新策略。
作为重要的基因递送载体，PBAE具有核酸包封能力强、细胞摄取和溶酶体逃逸效率高等优点。由于其合成原料易得，结构多样性丰度且生物相容性高，目前被广泛应用于pDNA、mRNA和siRNA等多种核酸的体内外递送。传统的PBAE是通过迈克尔加成反应得到，这种方法缺乏对材料结构的有效控制，反应批次差异可能导致转染效率、靶向性和毒性等的波动。因此，开发单分散PBAE并深入研究分子量、化学以及拓扑结构对基因递送性能的影响十分必要。
针对上述挑战，联合团队采用迭代指数增长策略（iterative exponential growth, IEG）来实现PBAE的精确合成。该策略利用带有正交保护基的低聚物之间的重复偶联，制备了具有单分子级分散度的低聚酯和聚酯（Precise PBAE）。本研究通过设计β-氨基ω-羟基羧酸IEG单体，将具有高效递送效率PBAE的所有必要结构元素纳入，选取三种不同的分子量（2-mer、4-mer和8-mer）、三种不同的末端基团（酸性、中性和碱性）和两种不同的拓扑结构（线性和大环），建立了总共包含10种精确PBAE化合物库，并通过细胞转染和基因编辑效率进行活性评估。结果显示，与传统多分散PBAE相比，含胍基封端的4聚PBAE（Guanidine-4mer）具有更高的核酸递送效率，提示胍基的存在可大大降低对PBAE起效分子量的要求（约1 kDa即可有效介导pDNA的转染）。此外，环状8聚PBAE（Macrocycle-8mer）比线性8聚PBAE（OTg-8mer）基因转染效率更优，明确揭示了大环拓扑结构对增强基因递送效率的贡献。
本研究提出了一个全新的单分散PBAE构建策略，为深入探索PBAE核酸递送规律和机制等提供了有力工具，未来还将基于该平台继续开发高效、特异、安全的精准PBAE，为基因治疗提供更优异的递送载体。
图：Precise PBAE的构建策略及优势。
本文第一作者为上海科技大学乔博课题组博士生马榕和李剑峰课题组硕士生常艳，乔博教授和李剑峰教授为共同通讯作者，上海科技大学为唯一完成单位和通讯单位。
文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202422134
沪公网安备 31011502006855号