过氧化物酶体（peroxisome）是人类细胞的关键代谢细胞器之一，在脂质代谢和维持细胞氧化还原稳态中发挥重要作用。 过氧化物酶体的功能异常与肿瘤、糖尿病及神经退行性疾病的发展密切相关，其稳态在转录层面受到高度调控。在啮齿类动物细胞中，PPAR转录因子家族的激活能诱导过氧物酶体的生成和增殖。PPAR激动剂在临床上被用来治疗血脂异常和预防脑血管疾病。然而，细胞中是否有其他转录因子参与调控过氧化物酶体的功能仍是未解之谜。
4月17日，上海科技大学生命科学与技术学院庄敏课题组在《细胞生物学杂志》（Journal of Cell Biology）上在线发表题为“ZBTB17/MIZ1 promotes peroxisome biogenesis by transcriptional regulation of PEX13”的研究论文，首次揭示了转录因子ZBTB17（又名MIZ1）通过调控关键转运蛋白PEX13的表达，调控过氧化物酶体蛋白从细胞质向过氧化物酶体内部的转运及嘌呤代谢，为过氧化物酶体的转录调控机制提供了新视角。
该论文中，研究人员构建了能指征过氧化物酶体功能的双荧光报告细胞系，通过CRISPR/Cas9和泛素连接酶sgRNA文库来筛选人类过氧化物酶体的调控因子，发现ZBTB17（MIZ1）在调节蛋白质向过氧化物酶体转运中发挥重要作用。独立于其泛素连接酶活性，ZBTB17/MIZ1作为转录因子调控关键转运蛋白PEX13的表达，从而影响过氧化物酶体中代谢酶的定位和过氧化物酶体的成熟。 此外，代谢组学分析表明，敲低ZBTB17或PEX13均导致嘌呤合成下调等相似代谢变化。该研究发现并阐明了ZBTB17通过调节过氧化物酶体蛋白质转运来改变过氧化物酶体功能和核苷酸代谢的机制，为代谢性疾病和过氧化物酶体相关疾病治疗提供了新的思路。
图注：ZBTB17作为转录因子调控一系列和过氧化物酶体相关的基因表达，含过氧化物酶体基质中的多种代谢酶（如SCP2, ECH1等）和过氧化物酶体代谢酶的关键转运蛋白PEX13. PEX13是形成过氧化物酶体转运通道的重要结构蛋白。GFP-SKL指征代谢酶的定位，ZBTB17的缺失使得PEX13表达下降，从而影响代谢酶的分布。
庄敏课题组博士研究生柳红琴（现博士后）与中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心朱正江课题组博士后陈曦为本论文共同第一作者。庄敏教授与朱正江研究员为该论文的共同通讯作者。该课题也得到上海交通大学医学院附属仁济医院庄光磊研究员的大力支持。上海科技大学是该工作第一完成单位。
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