生命学院高冠军课题组在组蛋白表观遗传学研究中取得重要进展

近日，上海科技大学生命科学与技术学院高冠军课题组在组蛋白表观遗传学领域取得了重要进展，首次构建了核心组蛋白H2A和H2B所有关键修饰位点的原位突变体库，并系统性揭示了这些修饰位点在发育、免疫及基因组稳定性等方面的重要表观遗传功能。相关研究成果以“A histone H2A and H2B point mutant library defines essential in vivo functions in Drosophila“为题，于北京时间12月12日在线发表于国际学术期刊《细胞报告》（Cell Reports）。

组蛋白作为染色质的基础组成部分，其后修饰（如甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等）可通过改变染色质的结构，调控基因表达，进而影响细胞的功能和命运。这些修饰与生物体的发育、基因组稳定性以及癌症等疾病的发生密切相关。然而，组蛋白修饰常与其他表观遗传调控机制交织在一起，难以单独解析。其基因在多细胞生物中通常具有多拷贝和复杂分布，传统方法难以在多细胞生物中实现其位点的精准遗传操作。

本研究结合CRISPR基因编辑技术与phiC31重组系统，以果蝇为模式生物，成功建立了组蛋白H2A和H2B突变体库，涵盖了三十个进化上高度保守的关键修饰位点，每个突变体都通过分子和功能验证，系统阐明了这些位点在DNA损伤修复、转座子沉默、免疫防御、胚胎发育和生殖等方面的多种重要功能。研究发现，多个突变位点与个体存活和发育密切相关：12个突变导致了胚胎或幼虫期的发育致死；特定位点影响生殖与免疫，如H2BK11A突变体导致雌性不育，并显著削弱果蝇对细菌感染的免疫能力；揭示了组蛋白修饰与基因调控的直接联系——H2BR96A突变破坏了Polycomb抑制复合物（PRC2）对关键发育基因的沉默功能，揭示了组蛋白修饰在维持染色质状态中的核心作用。此外，该突变体库还鉴定了多个此前未被发现的功能性修饰位点，为表观遗传学研究提供了全新视角。

该研究是继团队2019年在《发育细胞》（Developmental Cell）发表的组蛋白H3和H4突变体库构建后，在组蛋白研究领域的又一重要进展。至此，研究团队已经完成了整个核小体核心组蛋白（H3、H4、H2A、H2B）的全覆盖突变体库，为系统研究组蛋白修饰的表观遗传功能提供了完整的遗传学工具。

这一研究成果不仅为深入理解染色质调控机制提供了独特的遗传资源和研究平台，还为探索组蛋白修饰在包括发育、生殖、免疫、癌症等多种生理和病理过程中潜在的分子机制奠定了重要基础。未来，这一平台有望被广泛应用于表观遗传学、基因组学以及疾病研究，为人类健康和疾病治疗提供新的科学依据。

高冠军课题组博士研究生孙昂扬、硕士研究生位子龙以及博士研究生郑杰为论文的共同第一作者。高冠军和张雪迪（原课题组副研究员）为本文共同通讯作者。上海科技大学是该工作第一完成单位。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124725014640