生命学院席莹课题组与合作者揭示肺组织异常修复对淋巴细胞组织驻留和肺泡再生的作用

12月23日，上海科技大学生命科学与技术学院席莹教授、上海市第六人民医院任涛教授和广州医科大学/广州实验室赵金存教授团队合作在国际学术期刊《细胞-干细胞》(Cell Stem Cell)上在线发表了题为“Dysplastic epithelial repair promotes the tissue-residence of lymphocytes to inhibit alveolar regeneration post viral infection”的研究论文,首次揭示了肺组织中异常修复的KRT5⁺基底样细胞对T细胞组织驻留的促进作用，同时发现流感病毒清除后持续存在的T细胞会抑制气道Club细胞介导的肺泡修复。

严重病毒感染（如流感、新冠）会损伤肺泡上皮，导致弥漫性肺泡损伤，重者可发展为急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome, ARDS），严重危及生命。为应对损伤，成体肺上皮干/祖细胞，包括气道Club细胞、支气管肺泡干细胞（Bronchioalveolar stem cells, BASCs）、II型肺泡上皮细胞（Alveolar Type 2 epithelial cells, AT2s），被激活启动增殖并分化为肺泡上皮细胞以恢复肺功能。然而，严重损伤会导致异常修复，产生KRT5⁺基底样细胞。这些基底样细胞在ARDS、特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）、新冠感染等患者的肺泡组织中广泛存在。尽管KRT5⁺基底样细胞能快速重建上皮屏障，但它们缺乏气体交换能力，从而阻碍肺功能的恢复。目前尚不清楚它们如何阻碍肺泡再生：是占据肺泡空间，还是主动参与致病过程？

视频1. KRT5⁺气道类器官招募CD4⁺效应T细胞（红色荧光）

流感病毒感染诱导先天与适应性免疫应答，适时的T细胞激活对清除病毒至关重要；但在病毒清除后，持续或失调的T细胞活性可能加重肺部病理。本工作利用免疫-上皮类器官共培养体系，结合单细胞转录组和谱系示踪小鼠，解析KRT5⁺基底样细胞与T细胞之间的相互作用。研究人员在流感病毒损伤的小鼠和IPF、新冠患者的肺组织中，观察到KRT5⁺基底样细胞与CD4⁺和CD8⁺ T细胞存在共定位关系。为了研究KRT5⁺细胞和T细胞的直接互作，构建了T细胞与上皮细胞的类器官共培养体系，通过活细胞成像重现了KRT5⁺细胞对CD4⁺效应T细胞和CD8⁺ T细胞的招募作用（视频1；图1）；进一步通过中和抗体在类器官和体内验证了KRT5⁺细胞通过CXCL10/11-CXCR3、Integrins α4β7 和Integrin αL/αM/αX/αDβ2等促进T细胞的招募和肺组织驻留。

图1. KR5⁺气道类器官和SFTPC⁺肺泡类器官对CD8⁺ T、CD4⁺ 效应T细胞和Treg的招募作用

研究人员发现，组织驻留T细胞通过分泌IFNγ抑制气道Club细胞向AT2细胞分化，从而阻碍肺泡修复。敲除CD4⁺或CD8⁺ T细胞、阻断IFNγ、CXCR3或Integrin α4β7，或特异地在Club细胞中阻断IFNγ信号通路，均可解除这种抑制并促进Club细胞介导的肺泡再生。

异常修复的KRT5⁺基底样细胞并不只是简单占据肺泡空间，而是主动通过促进T细胞组织驻留，从而抑制肺泡修复再生（图2）。此项研究为理解异常修复如何阻碍肺泡再生提供了理论依据，并且发现IFNγ、CXCR3和Integrin α4β7是促进感染后肺泡再生修复的潜在干预靶点。对于重症肺炎患者，肺部已严重受损、血氧持续下降时，现有的抗病毒和抗炎治疗往往收效甚微，肺泡再生有望成为救治的希望。

图2. 本研究图片摘要

上海科技大学生命科学与技术学院助理研究员陆甜甜、2022 级博士研究生刘莉和王萍为论文的共同第一作者，上海科技大学席莹教授、上海市第六人民医院任涛教授、广州医科大学/广州实验室赵金存教授为该论文的共同通讯作者。上海科技大学为论文的第一完成单位。

论文链接：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00439-4