代谢功能障碍相关脂肪性肝病/肝炎（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease/steatohepatitis，MASLD/MASH）已成为全球最常见的慢性肝病，患病人数随肥胖和代谢综合征的流行而急剧上升，目前全球患病率超30%。现有的针对治疗药物主要是瑞司美替罗 (resmetirom) 和司美格鲁肽 (semaglutide) ，远不能满足庞大的患病人数及治疗需求。因此，亟需发现新的分子靶点和致病机制，以开发能够同时改善脂肪变性、炎症和纤维化的创新疗法。
2月18日，上海科技大学生命科学与技术学院戚炜和武汉大学宋保亮团队合作，在《自然》（Nature）期刊发表题为“RYK is a GPNMB receptor that drives MASH”的研究论文。该研究发现GPNMB-RYK新型配体受体途径介导MASH的发生发展，揭示肝细胞脂代谢重编程关键调控分子GPNMB，通过蛋白酶切割，生成功能形式的分泌型GPNMB胞外域（G-ECD），并首次鉴定单次跨膜蛋白RYK为G-ECD的受体，通过增强肝脂摄取和合成，最终驱动MASLD/MASH。靶向GPNMB-RYK信号轴的多种治疗策略，包括G-ECD疫苗、中和抗体、AAV-shRNA、GalNAC-siRNA均能有效地预防或治疗MASLD/MASH。
本研究揭示了一个新的配体-受体信号通路，系统阐明GPNMB-RYK通路在MASH发生发展中的脂代谢重编程调控作用，并为MASH的靶向防治提供了具有转化价值的全新靶点。
武汉大学生命科学学院、泰康生命医学中心博士后席悦为第一作者，宋保亮教授和上海科技大学戚炜教授为共同通讯作者。
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