3月28日，上海科技大学生命科学与技术学院罗振革课题组和合作者在《国家科学评论》(National Science Review)上在线发表题为“DISC1 mutant macaques capture behavioral and neural hallmarks of psychiatric disease”的研究论文，报道了精神疾病相关基因DISC1突变的食蟹猴模型的构建，以及行为学、脑影像、代谢组和单细胞测序的疾病表型多维度表征。该项工作为研究神经疾病的发病机制以及干预治疗提供了全新的非人灵长类动物模型。
精神疾病是具有高度遗传异质性和复杂病因的神经系统疾病，其发病机制尚未完全阐明。当前的啮齿类动物模型在模拟人类精神病理表型方面存在很大的局限，难以有效重现社交认知障碍、情绪调节异常等核心症状。非人灵长类动物已成为研究人类神经系统疾病和复杂遗传疾病不可替代的动物模型。本研究利用CRISPR-Cas9技术编辑食蟹猴DISC1基因，构建非人灵长类精神疾病模型，并对其症状进行多维度表征。进一步繁殖了第一代（F1代）DISC1突变的食蟹猴，并进行了系统分析。
图注：DISC1突变食蟹猴模型构建及分析流程
行为学评估显示，突变猴（F0和F1代）表现出显著的精神病样行为特征，包括刻板行为与自伤行为增加、探索行为减少、社交退缩及睡眠结构碎片化等。精神疾病一线治疗药物氟西汀(Fluoxetine)对突变猴的异常行为具有显著改善作用。神经影像学分析揭示突变猴背侧纹状体体积异常增大，暗示多巴胺功能亢进，情绪调控相关的内侧杏仁核体积减小。血浆代谢组学检测发现多巴胺及3-甲氧基酪胺水平升高，同时5-羟色胺代谢产物5-HIAA含量降低，提示单胺类神经递质系统失衡。值得注意的是，嵌合突变雄性个体表现出视觉精度增强及多感觉整合异常的特异性表型。背外侧前额叶皮层单细胞核RNA测序分析显示，突变猴存在兴奋性/抑制性神经环路失衡，具体表现为小清蛋白（PV）阳性中间神经元数量减少及突触功能相关基因表达紊乱，同时伴有自闭症风险基因模块的显著下调。本研究建立的DISC1突变食蟹猴模型重现了社交缺陷、攻击性及焦虑等核心精神病理表型，为深入解析疾病神经机制及靶向治疗药物的筛选与验证提供了可靠的非人灵长类动物模型。
上海科技大学生命科学与技术学院罗振革课题组博士研究生周文嘉、左国龙，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心王立平组博士后孙嘉宇、非人灵长类平台蔡毅君为共同第一作者。罗振革教授和孙强研究员为共同通讯作者，上海科技大学为第一完成单位。该项研究是多个单位及研究团队合作的成果，其他参与者包括中国科学院脑智中心王立平、熊志奇、Ian Max Andolina, 临港实验室李澄宇、张洪钧，北京大学王征以及上海科技大学胡霁等。
论文链接：National Science Review, nwag200, https://doi.org/10.1093/nsr/nwag200
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