近日，上海科技大学生命科学与技术学院陈佳课题组与合作者针对变形式碱基编辑器（transformer base editor, tBE）在不同遗传背景下临床治疗β-血红蛋白病的研究取得重要进展。合作团队基于自主开发的tBE发展的碱基编辑疗法成功应用于治疗镰刀型细胞贫血病（SCD）患者以及来自东南亚和南亚的β-地中海贫血（TDT）患者，实现了持续稳定的高效编辑，确保了临床治疗的有效性和安全性。相关成果以“Clinical base editing for β-hemoglobinopathies across different genetic backgrounds”为题，在国际学术期刊《细胞·干细胞》（Cell Stem Cell）上发表。
图1 | 碱基编辑技术tBE在不同遗传背景下对β-血红蛋白病的临床应用研究概览
β-血红蛋白病是世界上最常见的单基因遗传病之一，镰状刀型细胞贫血病每年影响超过30万名新生儿，β-地中海贫血每年影响超过4万名新生儿。传统CRISPR-Cas9核酸酶技术通过诱导DNA双链断裂实现基因编辑，虽然已在临床中取得一定疗效，但双链断裂可能引发p53依赖性DNA损伤反应、造血干细胞适应性受损及大片段染色体缺失等风险。碱基编辑技术能够在不破坏DNA双链的情况下实现单个碱基的精准转换，为这一困境提供了全新的解决方案。
团队利用前期开发的变形式碱基编辑器（tBE）——一种通过脱氧胞苷脱氨酶抑制蛋白设计以最大限度减少脱靶突变的高精度胞嘧啶碱基编辑器——靶向破坏HBG1/2启动子内BCL11A的结合基序，从而再激活HbF表达。在此前研究中，五名中国TDT患者在接受tBE介导的碱基编辑疗法后已经全部实现完全摆脱输血依赖的目标。
本工作进一步将tBE平台的应用扩展至不同遗传背景的患者群体，包括一名来自尼日利亚的SCD患者（患者1，βS/βS）以及三名分别来自老挝（患者2，β⁰/βᴱ）、马来西亚（患者3，菲律宾型缺失，β⁰/β⁰）和巴基斯坦（患者4，单核苷酸插入，β⁰/β⁰）的TDT患者，以评估tBE介导的碱基编辑疗法在遗传多样性β-血红蛋白病人群中的治疗适用性。
临床数据显示，所有患者在接受单次tBE编辑自体造血干细胞输注后，均实现了快速造血重建，并在治疗后短期内完全摆脱输血依赖。经过12个月以上的随访，患者在骨髓和外周血中均表现出稳定持久的碱基编辑效率、持续高水平的HbF表达以及完全摆脱输血依赖。SCD患者在随访期间未出现血管闭塞危象（VOCs，vaso-occlusive crises）。安全性方面，未检测到脱靶突变，未出现产品相关的不良事件。
在SCD患者中，中性粒细胞和血小板分别于输注后第13天和第21天成功植入；总血红蛋白从基线的7.7 g/dL升至第3个月的12.9 g/dL，并持续保持在11 g/dL以上；HbF比例从基线的3.5%升至第3个月的62.2%，HbS比例从基线的76.1%降至第3个月的31.6%，治疗后3个月起，HbF与HbS比例持续稳定在6:4。截至数据截止日期（2026年5月24日），患者已随访15.5个月，随访期内未再出现任何VOC。
图2 | SCD患者临床数据
A. 患者1的总血红蛋白、HbF、HbA、HbS及HbA2的表达水平随时间变化的趋势，n= 1。基线百分比于研究入组时（第0个月）测定。
B. 患者1的F细胞占比随时间变化的趋势，n= 1。F细胞基线百分比于研究入组时（第0个月）测定。
C. 患者1在回输后发生的VOC事件。
D. 患者1在回输后发生的红细胞输注事件。回输后所有红细胞输注均按照研究方案执行。洗脱期指末次红细胞输注后的60天期间。
在三名TDT患者中，中性粒细胞植入中位时间为13天（范围：13-14天），血小板植入中位时间为27天（范围：20-52天）；总血红蛋白及HbF水平快速且显著升高，治疗后第3个月，平均总血红蛋白达11.6±1.2 g/dL，平均HbF达9.8 g/dL（范围：8.6-12 g/dL）；中位随访17.5个月（范围：15.3-25.2个月），均实现了持续摆脱输血依赖的目标。
图3 | TDT患者临床数据
A. 患者2-4的总血红蛋白、HbF、HbA、HbE及HbA2的表达水平随时间变化的趋势，n= 1。基线百分比于研究入组时（第0个月）测定。
B. 患者2-4的F细胞占比随时间变化的趋势，n= 1。F细胞基线百分比于研究入组时（第0个月）测定。
C. 患者2-4在回输后发生的红细胞输注事件。移植后所有红细胞输注均按照研究方案执行。洗脱期指末次红细胞输注后的60天期间。
该研究证实了tBE平台在不同遗传背景的β-血红蛋白病患者中具有良好的安全性和有效性，为全球范围内更广泛的患者群体提供了潜在的一次性治愈方案。
上海科技大学生命科学与技术学院基因编辑中心陈佳教授、复旦大学生物医学研究院/复旦大学附属儿科医院杨力教授、正序生物首席执行官牟晓盾、复旦大学附属儿科医院翟晓文教授、广西医科大学第一附属医院赖永榕教授为该论文的共同通讯作者。广西医科大学第一附属医院血液内科刘容容教授、赖永榕教授，上海科技大学访问学者王丽洁，复旦大学附属儿科医院钱晓文教授，复旦大学生物医学研究院青年研究员马旭凯为该论文共同第一作者。
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