神经系统由中枢神经系统和外周神经系统两部分构成，现有体外类器官模型多侧重于中枢或外周神经谱系的独立构建，难以充分再现二者在体内协同发育与相互作用的动态过程，限制了其在神经发育调控机制解析、发育异常相关疾病建模及药物作用评估等方面的应用。
9月18日，上海科技大学生命科学与技术学院向阳飞课题组在《发育细胞》（Developmental Cell）上发表题为“Self-organizing human dual neural organoids model regional disease defects and teratogenicity”的研究论文，利用人类多能干细胞首次成功构建了中枢-外周神经自组织共发育类器官，为体外研究人类神经发育提供了新的模型平台。
研究通过联合调控Wnt、FGF2、BMP及视黄酸等关键发育信号，成功驱动中枢与外周神经谱系的共分化，并通过自组织形成感觉神经节样（外周）和背侧神经管样（中枢）两个区域，二者在明场显微镜下即可从形态上加以区分。该工作首次在单个人源类器官中实现了外周与中枢神经组织的协同发生，且所形成组织的细胞组成与转录组特征等均与相应体内组织相符。
在此基础上，研究人员利用该模型可同时呈现中枢与外周神经命运决定过程的优势，解析了不同信号对两类命运诱导的调控作用。其中，Wnt信号表现出双向调控效应：抑制Wnt信号使细胞完全转向中枢命运；低剂量激活Wnt信号使类器官几乎完全向外周命运分化；适中剂量可实现中枢与外周神经谱系的协同分化；高剂量则再次抑制外周命运的诱导。这一发现为理解人类中枢与外周神经命运决定的精细调控提供了新的视角。
图：本研究图片摘要
团队还利用类器官成功建立了先天性无痛症（CIP）模型。敲除CIP相关基因PRDM12后，突变类器官的外周区域显著缩小，痛觉神经元数量减少，对辣椒素刺激的钙应答减弱；相比之下，同一类器官中具有相同遗传背景、处于相同培养条件下的中枢区域，其发育未受明显影响。这些结果在体外从结构与功能等层面重现了CIP的相关特征，展现了该类器官模型在研究区域特异性神经发育疾病中的独特价值。
在药物评估方面，团队利用类器官的外周与中枢区域在显微镜下可直接区分的特点，建立了基于形态学特征的致畸风险评估方法，使筛查更加直观、高效。评估结果显示，丙戊酸和沙利度胺均可阻断外周区域发育，与二者已知的致畸效应相符。在此基础上，团队进一步结合通量化筛选与AI图像识别技术，对FDA已批准的药物进行系统筛查，形成了基于人源类器官的简便、高效的中枢与外周神经发育致畸风险评估方案，为孕期用药安全评估提供了体外预警手段与实验依据。
综上，本研究首次建立了可在体外实现人类外周与中枢神经组织协同发育的类器官模型，并通过信号调控机制解析、疾病建模和药物筛查三方面的应用，展现了该模型在人类神经发育研究与转化医学中的重要应用前景。
上海科技大学博士研究生卢晓香、储思远为论文共同第一作者，上海科技大学向阳飞研究员、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心马少捷研究员为共同通讯作者，上海科技大学为第一完成单位。
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